Bộ phim kể về nguồn gốc của Cassandra Webb (Dakota Johnson), một đồng minh của Người Nhện trong truyện tranh Marvel, còn được biết đến với cái tên Madame Web. Cassandra sở hữu sức mạnh liên kết đa vũ trụ, cùng khả năng và giác quan nhạy bén của loài nhện, bao gồm thấu thị, thần giao cách cảm và tiên đoán tương lai. Từ đây, số phận của cô trở nên gắn bó một cách bí ẩn với ba cô gái khác là Julia Carpenter (Sydney Sweeney), Anya Corazon (Isabela Merced) và Mattie Franklin (Celeste O’Connor), những người được dự đoán sẽ trở thành thế hệ tương lai của Người Nhện.